발기부전증에 대한 약물요법

서 경 근 천안 서경근 비뇨기과

경구용 발기유발제인 sildenafil (Viagra, Pfizer, USA)이 시판되고 5년이 지난 현재, 이 약제의 발기효과가 탁월하고 비교적 안전함이 입증되며, 세계 120 여개 국가에서 정식 사용이 허가되었으며, 세계적으로 약 2000만 명의 남자가 이 약을 처방받을 정도로 발기부전증 환자에 대한 1차적 치료법으로서의 위치를 확고히 하게 되었다.

이와 더불어 중추신경계에 작용하는 경구용 약제 (apomorphine; Abbott, phentolamine)가 시판 중에 있으며, viagra와 유사한 새로운 PDE5 (phosphodiesterase) 억제제 (vardenafil, tadalafil)가 국내에서도 곧 시판될 예정이고, 국내 한 제약회사에서 개발된 약제에 대해서는 현재 제2상 임상시험이 진행중에 있어, 향후 경구용 발기유발제의 판매경쟁이 국내에서 보다 과열될 것으로 예상된다.

발기부전증에 대한 1차적 치료법이 불가능한 환자, 예를 들면, 고위험군의 심혈관계 질환이 있는 남자나 이 방법으로 효과가 없는 환자에 대해서는 진공흡입기, 요도내 좌약 (MUSE), 발기유발제의 자가주사요법 등과 같은 2차적 치료법을 이용하게 된다. 주사용 발기유발제는 PGE1 단독이나 papaverine 및 phentolamine과의 혼합액 (trimix)이 주로 이용되고 있으며, PGE1의 주요 단점 중의 하나인 안정성 저하를 보완하고자 powder 형태의 trimix (TM: Standro)가 최근 시판되어 국내 발기부전증 환자에 대해 보다 다양한 방법으로 접근할 수 있을 것으로 판단되며, 이 시점에서 정상적인 발기 기전과 경구용 약제를 포함한 여러 가지 발기유발제의 작용기전을 검토하여 향후 발기부전증에 대해 다양한 방법으로 치료할 수 있는 이론적 근거 자료를 제시하고자 한다.

I. 음경해면체 평활근 이완의 세포내 기전
음경해면체 평활근의 이완과 수축은 자율신경계로 대표되는 신경계와 음경해면체 평활근의 내피에서 분비되는 이완인자 (EDRF; nitric oxide)와 수축인자 (EDCF; endothelin, prostanoids)에 의해 일차적으로 조절된다.
자율신경계를 통한 해면체평활근의 이완조절에는 교감신경계, 부교감신경계, 비아드레날린성 비콜린성 (NANC) 신경계에서 분비된 신경전달물질이 중요한 역할을 한다. 아드레날린성 신경 말단에서 norepinephrine이 분비되어 신경전달물질 역할을 하며, 음경해면체평활근의 수축, 즉, 발기된 음경의 이완과 평상시 이완된 상태로 음경이 유지되게 한다. 콜린성 신경에서 분비된 신경전달물질은 음경해면체평활근의 긴장도 조절에 직접적인 역할은 하지 않으나 아드레날린성 신경을 억제하고 NANC 신경을 촉진하여 음경발기 기전에 간접적 작용을 한다. 과거에는 vasoactive intestinal peptide (VIP)가 NANC 신경의 유력한 신경전달물질로 생각되었으나 최근에서는 neuronal nitric oxide synthase를 매개로 생성된 nitric oxide (NO)가 NANC 신경의 신경전달물질이며, VIP는 콜린성 신경의 신경전달물질로 보고되고 있다.
음경해면체 평활근의 내피에서 평활근 이완인자와 수축인자 모두 분비되며, 이들은 주위의 평활근으로 확산되어 음경해면체 평활근의 이완과 수축을 조절하게 된다. 음경해면체 평활근 이완인자로는 NO가 유력하며, 수축인자로는 endothelin과 prostanoids (특히, PGF2α)인 것으로 생각되고 있다.

내피에서 NO의 합성 및 분비는 수용체의존 (acetylcholine, bradykinin, ADP 등) 혹은 비의존 agonists (Ca2+ inopore)에 의해 일어나며, 전자의 agonists가 내피의 수용체와 결합하게 되면 phospholipase/inositol triphosphate 경로를 통하거나 Ca2+ 통로를 활성화 시켜 내피세포내 Ca2+치를 증가시킴으로써 endothelial nitric oxide synthase가 활성화되며, 이를 매개로 L-arginine에서 NO가 생성되고 이는 주위의 평활근육으로 확산되어 이완 작용을 하게된다. 평활근내로 들어온 NO는 guanylate cyclase를 활성화하여 cGMP 농도를 증가시키게 되며, 이는 평활근 세포내 Ca2+ 농도를 낮춤으로써 음경해면체 평활근의 이완이 일어나게 된다. 한편, VIP와 PGE1은 내피세포내 수용체를 통해 작용을 하여 adenylate cyclase를 활성화시킴으로써 second messenger인 cAMP를 증가시켜 마찬가지로 세포내 Ca2+ 치를 낮춤으로써 이완작용을 하게 된다.

II. 발기유발제의 작용기전
중추신경계에 작용하는 경구용 약제는 yohimbine, phentolamine (Vasomax), apomorphine (Uprima), trazodone 등이 있다 (Table 1). Apomorphine은 발기중추의 도파민성 수용체를 활성화시켜 발기를 촉진시키고, trazodone의 기전은 명확치 않으나 세로토닌 수용체 (5-HT1A, 5-HT2C 등)를 차단하여 발기를 유발시키는 것으로 생각되고 있다. Yohimbine과 Phentolamine은 중추신경계에서 α2-아드레날린성 수용체를 차단하여 음경발기를 촉진시키는 것으로 추정되고 있다. Norepinephrine은 음경에서 발기를 억제하는 역할을 하지만 뇌의 발기중추에서는 발기와 사정을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 뇌에서 α2-아드레날린성 수용체는 norepinephrine의 분비를 억제하는 역할을 한다. 따라서 상기의 2가지 약제에 의해 이 수용체가 차단됨으로써 뇌에서의 norepinephrine의 분비가 증가되어 음경발기를 일으키게 된다. 그러나 음경에서 α2-수용체의 기능은 미미한 것으로 현재까지 보고되고 있으므로 이 수용체의 차단으로 음경에 직접 영향을 미쳐 발기가 억제되지는 않을 것으로 판단된다. 한편, Phentolamine은 α2-수용체 뿐만 아니라 α1-수용체 차단효과도 있으며, 후자의 기능으로 인해 음경에 대한 아드레날린성 신경의 차단효과도 있을 것으로 판단된다. 전립선비대증의 약물요법에 이용되고 있는 α1-수용체 차단제 (terazosin, doxazosin, tamsulosin 등)도 발기력 증강에 어느 정도 효과가 있을 것으로 판단되나, 이에 대한 명확한 결론은 내려지지 않은 상태이다. Kaplan 등 (Urology, 1998)은 PGE1 단독요법에 반응이 떨어진 발기부전증 환자에 대해 doxazosin을 병용 투여한 결과, 유의한 발기반응을 보인 것으로 보고한 바 있다. 따라서 PGE1을 이용한 자가주사요법이나 Trazodone 혹은 Viagra와 이를 병용하면 보다 효과적일 수 있다. Seo 등 (2001)은 발기부전증 환자의 음경해면체조직을 이용한 생체외 실험상 α1A-와 α1D-수용체에 대한 차단작용이 높은 tamsulosin에 의한 해면체평활근의 이완효과가 phentolamine에 비해 100 배이상으로 높고, 가토에서도 terazosin, doxazosin, phentolamine 등보다 유의하게 높았으며, 개를 이용한 생체내 실험에서는 혈압강하효과가 경미하면서 phentolamin에 비해 발기 효과가 좋은 것으로 밝혀졌다. 따라서 α1-수용체 차단제중에서는 tamsulosin이 발기장애에 대해 가장 안전하면서 효과적일 수 있다.

음경에 직접 작용함으로써 음경발기를 유발시키는 경구용 약제중의 하나인 L-arginine은 자연발기에 가장 중요한 역할을 하나인 NO의 전구물질이다. 즉, 해면체평활근의 내피세포와 NANC 신경의 탈분극으로 인해 활성화된 NO synthase를 매개로 하여 L-arginine으로부터 NO가 생성된다. Sildenafil, tadalafil, vardenafil 등은 cGMP만을 선택적으로 대사시키는 제5형의 phosphodiesterase를 억제하여 음경발기를 일으킨다.

MUSE는 요도해면체를 통해 음경해면체로 alprostadil이 확산되어 cAMP/세포내 Ca 경로를 활성화시킴으로써 음경발기를 일으키며, 이외에 cAMP를 매개로 발기를 유발시키는 주사용 약제는 PGE1, VIP, Forskolin 등이 있다. 그러나 후자의 세가지 약제는 작용기전이 약간씩 다르다. PGE1과 VIP는 내피에 있는 특이 수용체에 작용하여 G 단백질을 매개로 adenylate cyclase를 활성화시켜 cAMP치를 증가시킨 반면에, Forskolin은 내피의 수용체를 통하지 않고 직접 세포내로 확산되어 adenylate cyclase를 활성화시킨다. 따라서 당뇨병 등과 같이 PGE1 수용체가 감소되어 PGE1에 발기 반응이 떨어진 경우에도 Forskolin에 의해 효과적인 발기가 가능하며, PGE1과 Forskolin을 병용하였을 때, 상승 효과를 보였다는 연구보고도 있다. PGE1은 이외에 α-아드레날린성 수용체의 차단작용도 있는 것으로 보고되었다.

NO/cGMP경로에 작용하는 약제는 sildenafil과 L-arginine 이외에 NO donor로 알려진 sodium nitroprusside와 linsidomine을 들 수 있다. 이들 약제는 NO의 분비를 증가시켜 cGMP를 증가시킴으로써 발기를 일으킨다. Papaverine의 작용기전은 명확치 않으나 cAMP와 cGMP를 대사시키는 여러 종류의 PDE를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이외에 음경해면체에 주사함으로써 발기를 유발시키는 것으로 알려진 약제는 Verapamil과 같은 Ca channel 봉쇄제와 Pinacidil, nicorandil, minoxidil 등의 K-channel opener 등이 있다


III. 선택적 PDE5 억제제의 약리학적 특성, 임상 효과 및 안전성

(1) PDE5 억제제의 약리학적 특성비교
Sildenafil (Viagra; Pfizer), vardenafil (Levitra; Bayer), tadalafil (Cialis; Lilly) 모두 음경에 주로 분포하는 PDE5를 매우 선택적으로 차단하나 다른 아형에 대해서는 각 약제마다 선택성이 조금씩 다르다. 예를 들면, 망막에 주로 분포하는 PDE6에 대한 tadalafil의 차단효과 (교차반응)가 sildenafil 보다 100배 더 약하지만 (선택성이 100배 강함을 의미). 고환, 전립선, 골격근에 주로 있는 PDE11에 대한 tadalafil의 선택성은 vardenafil 및 sildenafil 보다 50-100 배 떨어지는 것으로 알려져 있다. 가토 음경해면체 조직을 sildenafil이나 vardenafil로 전처치하여 세포내 cGMP 농도를 측정하였을 때, PDE5의 억제효과 즉, 세포내 cGMP 치를 증가시키는 정도는 vardenafil이 sildenafil 보다 약 10배 정도 우수한 것으로 발표되었다 (IC50 치; 0.7 vs 6.6 nM).

Sildenafil, vardenafil, tadalafil을 경구 투여하였을 때, 혈중 최고농도 (Cmax)에 도달하는 시간과 반감기, 혈중 최고농도는 Table 2와 같다. sildenafil의 최고농도 도달시기는 평균 60분 (30-120분)이나 음식물 혹은 알콜에 의해 영향을 받을 수도 있다. 예를 들면, 공복시에 sildenafil을 복용하면 30분 이내에 효과가 나타날 수 있으며, 고지방식을 섭취하고 바로 복용하였을 때에는 1시간이상 지연되어 즉, 2시간 후에 최고농도에 도달할 수가 있다. 그러나 vardenafil이나 tadalafil의 흡수력에 대한 식사나 알콜의 효과가 미미하므로 복용후 15분 전후에 이들 약제의 발기효과가 나타나는 것으로 알려져 있다. tadalfil의 최고농도 도달시기는 평균 2시간이나 임상효과는 16분 후에도 나타나는 것으로 보고되었으며, 반감기가 17.5 시간으로 매우 길어 복용 후 36시간까지 효과가 나타날 수 있으므로 이에 대해 충분한 설명이 필요하다.

(2) PDE5 억제제의 임상 효과 및 안전성
동물모델을 이용한 생체외 실험결과에 따르면 vardenafil의 IC50 치가 sildenafil, tadalfil에 비해 10배이상 낮아 (0.7 vs 6.6, 9 nM) 각 약제에 의한 발기효과 또한 차이가 있을 것으로 예상되나, 현재까지 보고된 결과를 종합하면 각 약제의 발기효과와 부작용은 큰 차이가 없을 것으로 예상되며, 향후 vardenafil과 cialis가 시판되어 보다 많은 임상경험이 축적된다면 이들 약제의 효과와 안전성을 보다 명확히 비교할 수 있을 것으로 기대된다.

시판이 허가되고 현재 5년이 된 sildenafil의 임상효과에 대해서는 거의 대부분 검증된 것으로 판단되며, 이중맹검법에 의한 임상시험 성적과 시판 후 일반 환자를 대상으로 한 임상효과 모두 비슷한 효과를 보이는 것으로 보고되고 있으며, 전체 발기부전증 환자의 약 65-70%에서 sildenafil 복용후 성관계에 성공하였고, 환자의 연령, 비만도, 기질성 혹은 심인성 원인 등에 따른 효과 차이는 없으며, 신경 손상을 유발하는 기질성 장애가 있지 않는 한 동반 질환에 따른 차이도 없는 것으로 보고되고 있다. 국내 6개 대학에서 공동으로 시행한 위약대조 이중맹검법을 이용한 sildenafil의 임상시험 결과 또한 구미와 대동소이한 결과를 보여, 위약투여군 (65명)에 비해 sildenafil 복용 군 (66명)에서 발기유발점수 (IIEF 문항 3; 2.67 vs 4.19)와 발기유지점수 (Q4; 2.07 vs 3.74) 모두 유의하게 높았으며 (p<0.0001), sildenafil 복용 환자의 81%가 발기효과에 대해 만족하였고, 62%에서 성관계에 성공하였다 (Choi 등; 2003).

Tadalafil 10 mg과 20mg 복용 후 성교 성공률은 각각 61%와 75%이고, 질내삽입 성공률 (48% vs 73%, 80%)과 발기지속빈도 (31% vs 58%, 70%) 모두 위약에 비해 유의하게 높은 것으로 보고되었으며, 복용 후 시간경과에 따른 성교 성공율은 30분 이내 59%, 0.5-4 시간 73%, 4-12 시간 80%, 12-24 시간 80%, 24-36 시간 79%로 약효가 적어도 36시간 지속되는 것으로 발표되었다. Vardenafil에 의한 발기효과 또한 tadalafil과 유사하여 vardenafil 10 mg과 20 mg 복용 후 질내삽입 성공률 (52% vs 76%, 81%)과 발기지속빈도 (32% vs 65%, 66%) 모두 위약에 비해 유의하게 높았으며, 12주 복용 후 만족도는 각각 73%와 81%인 것으로 보고되었다.

Sildenafil 복용 후 부작용은 두통 (7-25%), 안면홍조 (7-34%), 비염 (4-19%), 소화불량 (1-11%), 현기증 (2-9%), 시력변화 (1-6%) 순으로 발생하며, 대부분 경도 내지 중등도로 이 때문에 약제 투여를 중단하는 경우는 거의 없는 것으로 보고되었다. vardenafil과 tadalafil 복용 후에도 두통, 비염, 안면홍조, 소화불량 등이 주로 발생하며, 그 빈도와 정도 모두 sildenafil과 유사하나 이들 두 약제로 인한 시야장애 또는 시력변화는 거의 없고, 이는 PDE6에 대한 선택성 때문인 것으로 발표되었다. 그러나 타 약제에 비해 tadalafil의 PDE11에 대한 높은 교차반응 때문에 요통, 근육통이 5-10%에서 발생한 것으로 보고되었다.

현재 심혈관계 부작용에 대한 연구가 광범위하게 진행되어 sildenafil이 심장의 수축력에 대해서는 미미한 영향을 미치는 것으로 발표되고 있으며, 고위험군의 심혈관계 질환자 (불안정 심근경색, 조절되지 않는 고혈압, NYHA class III, IV의 LVD/CHF, 2주 이내의 MI 또는 CVA, 고위험 부정맥, hypertrophic cardiomyopathy, 중등도 이상의 판막질환 등)에 대해서는 sildenafil의 투여를 보류할 것으로 권하고 있다. vardenafil과 tadalafil의 심혈관계에 미치는 영향에 대한 연구는 아직 다양하지는 않지만 이들 약제가 수축기 및 이완기 혈압에 대한 영향은 거의 없으며, 운동부하 시 협심증 악화 등을 위약보다 더 쉽게 유발시키지 않는 것으로 보고되고 있다. 그러나 이들 약제와 Nitrate 제재를 병용하였을 때에는 혈압을 급격히 감소시키므로 PDE5 억제제 복용 후 nitrate 제재는 절대 복용하지 말아야 된다.

IV. 발기유발제의 자가주사요법

발기유발제 자가주사요법은 원인에 관계없이 발기부전환자의 약 90%에서 효과적이고 만족도 또한 90% 이상 되어 sildenafail이 시판되기 전에는 가장 많이 이용되는 발기부전증의 치료법이었으나, 현재는 경구용 약제에 실패하거나 불가능한 환자에 대해서만 선택적으로 이용되고 있다. 주사용 발기유발제중 PGE1은 효과적인 발기 반응을 보이고 지속발기증, 음경해면체섬유화 등의 합병증의 발생 가능성이 낮아 현재까지 시판되고 있는 약제 중 가장 이상적인 발기유발제라 할 수 있으나 발기중 통증과 약제의 혼합 1주 후부터 그 효과가 떨어지는 안정성 저하와 고가라는 점이 주요 단점이다. papaverine의 발기유발력은 탁월하지만 지속발기증의 발생빈도가 비교적 높고 장기간 사용 시 음경해면체조직의 섬유화를 일으킬 위험이 비교적 높다. 이러한 약제의 부작용을 줄이고 상승효과를 기대하여 혼합요법이 이용되었으며, papaverine과 phentolamine의 혼합요법 (bimix)이 이용되다 이 혼합액의 주요 단점 중의 하나인 지속발기증의 발생가능성을 줄이고자 PGE1을 추가하는 trimix 방법이 소개되어 sildenafil이 도입되기 전까지 가장 많이 이용되었다.

이후 trimix에 의한 음경해면체 섬유화의 발생을 감소시키기 위해 verapamil이 추가되었으며, trimix에 실패한 환자에서 보다 강력한 발기효과를 기대하여 trimix + forskolin; trimix + atropine; Invicorp (VIP + phentolamine) 등의 방법이 소개되었다. 또, PGE1의 단점중의 하나인 안정성 저하를 보완하고자 Alprostadil alfadex가 유럽에서 개발되었으며, 국내에서는 trimix powder가 개발되어 안정성 저하를 어느 정도 보완할 수 있게 되었다.

(1) Edex (Alprostadil alfadex)
Caverject (alprostadil sterile powder)의 주요 단점 중의 하나인 안정성의 저하를 보완한 약제로 alprostadil을 감싸고 있는 carbohydrate helix 때문에 약제 혼합 후 3개월이 경과하더라도 약제의 효과가 유지되는 것으로 알려져 있다. Kaufmann 등은 233명의 발기부전증 환자에 대해 최고 40 mcg까지 음경해면체내에 자가주사하였던 바, 74%에서 성관계가 충분할 정도의 발기반응을 보였으며, 각각 31%와 3%에서 발기중 통증과 지속 발기증이 발생하여 Caverject의 효과 및 부작용의 빈도와 큰 차이가 없는 것으로 보고하였다. Shabsigh 등 (2000)은 sildenafil 100mg에 효과 없었던 발기부전증 환자 67명에게 alprostadil alfadex를 40 mcg까지 주사한 결과, 90%와 85%에서 IIEF 문항 3 (발기유도)과 문항 4 (발기유지)가 개선된 것으로 보고하였다.

(2) Forskolin
PGE1은 음경해면체 평활근의 내피에 있는 수용체를 통해 활성화되어 adenylate cyclase/cAMP/세포내 Ca2+ 경로에 작용을 함으로써 음경해면체 평활근의 이완을 일으키나 forskolin은 수용체를 통하지 않고 직접 adenylate cyclase를 활성화시킨다. 따라서 PGE1의 수용체에 이상이 발생하는 것으로 알려진 여러 기질성 발기부전증 환자 즉, PGE1의 음경해면체 주사로 발기 반응이 약한 환자에서도 효과적인 발기반응을 보일 것으로 판단된다. 게다가 forskolin을 PGE1과 병용하여 투여하면 각각 단독으로 투여하였을 때보다 훨씬 발기반응이 좋은 것으로 보고되었다.
Cahn 등은 forskolin 10 mcg을 개의 음경해면체내에 주사한 결과, 음경해면체내압이 전신혈압의 80-90%까지 증가하였으며, PGE1 10 mcg과 병용투여시에는 상승효과를 보인 것으로 보고하였다. 또 Muhal 등은 발기부전증 환자의 음경해면체 조직에 대한 생체외 연구상 forskolin에 농도의존적으로 유의한 이완반응을 보였으며, 가토를 대상으로 한 생체내 실험에서도 효과적인 발기반응이 관찰된 것으로 보고하였다. 이들은 trimix에 효과가 없었던 심한 혈관성 발기부전증 환자 31명에 대해 trimix (1 ml에 papaverine 29mg, phentolamine 1mg, PGE1 9.8 mcg 함유)에 forskolin 98 mcg을 추가하여 약 1년간 자가주사한 결과, 61%에서 발기 강직도와 발기 시간이 증가되었으며 심한 부작용은 1레에서도 관찰되지 않았고, 14명은 계속 자가주사요법을 시행받고 있는 것으로 보고하였다.

(3) TM (Standro)
발기유발제의 자가주사요법에 주로 이용되고 있는 trimix는 bimix에 비해 발기력이 탁월하고 음경해면체의 섬유화, 지속발기증 등의 부작용이 적다는 장점이 있으나 3가지 발기유발제를 혼합하는 과정중에 오염될 가능성이 있고 혼합액은 안정성이 떨어지는 단점이 있다. 또한 자주 사용할 필요가 없거나 소량으로도 효과적인 발기가 가능한 환자는 trimix (2～4 ml)의 안정성이 비교적 유지되는 3개월 이내에 소모하지 못해 비경제적이라 할 수 있다. 이러한 trimix의 단점을 보완하고자 papaverine, phentolamine과 PGE1을 혼합 분말로 만들어 필요할 때마다 1 ml의 용매에 녹여 사용할 수 있는 TM이 국내에서 개발되어 현재 시판되고 있다. 국내 14개 의과대학에서 이 약제의 효과와 안전성을 평가한 결과, 193명중 91%의 발기부전증 환자에서 성관계에 성공하였으며, 총 시도횟수의 74%에서 성공하였고, 지속발기증 (2%), 발기시 통증 (0.2%) 등의 부작용이 경미한 것으로 보고되었다.

결 론
가장 이상적인 발기부전증의 치료방법은 자연발기가 가능하면서 저렴하고 부작용이 없는 방법이라 할 수 있으나 현재로서는 이를 충족시킬 수 있는 방법이 없다. 차선의 방법으로 성관계 전 인위적으로 음경발기를 유도하는 여러 가지 방법이 도입되어 현재는 경구용 약제중 PDE5 억제제가 일차적인 치료법의 위치를 확고히 자리잡게 되었다. 곧 시판 예정인 vardenafil이나 tadalafil은 sildenafil과 비교하여 발기효과나 안전성이 뚜렷하게 개선되지는 않을 것으로 판단되나, 복용 후 효과가 나타나기까지의 시간과 지속기간, 일부 부작용이 개선되어 향후 발기부전증 환자에 대해 보다 다양한 방법으로 접근할 수 있을 것으로 판단된다.
정상적인 발기를 유발하는 중추기전과 말초기전을 명확히 이해하고, 현재까지 주로 이용되고 있는 발기유발제 뿐만 아니라 향후 도입될 여러 가지 발기유발제의 작용기전을 숙지하여, 발기부전증 환자에 대해 이들 약제를 단독으로 투여할 뿐만 아니라 작용기전이 다른 약제를 병용투여하여 (PDE5 inhibitor + central acting drugs, + α-blockers (tamsulosin, doxazosin, terazosin), + MUSE, + PGE1, + trimix등) 발기 효과를 극대화시켜야 될 것으로 판단된다.

참고문헌

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